《惊声尖叫4》的故事发生在震惊全国的威兹堡命案十年后，当年的幸存者悉妮·普利斯科特（内维·坎贝尔饰）终于从阴影中走出，将自己的恐怖经历写成书并拍成系列电影，成为全国瞩目的焦点。然而，当她回到故乡威兹堡进行新书签售时，噩梦再度降临。前一晚，两名年轻女孩在家中惨遭鬼脸杀手杀害，而悉妮的车厢内更是发现了一把带血的刀，暗示着新的杀戮即将开始。 　　警长戴维（大卫·阿奎特饰）对此高度警觉，与身为记者的妻子盖尔（柯特妮·考克斯饰）分头展开调查，试图揭开凶手的真实身份。与此同时，悉妮的表妹吉尔（艾玛·罗伯茨饰）和她的朋友们也开始接到陌生人的死亡威胁电话，熟悉的恐怖游戏再次上演。鬼脸杀手似乎对悉妮的过去和她的亲友了如指掌，一步步将她们逼入绝境。 　　随着死亡人数的增加，恐惧在威兹堡蔓延。悉妮不得不再次面对自己的梦魇，而吉尔和她的朋友们也陷入了一场血腥的生存游戏。杀手的目标究竟是谁？是悉妮的复仇，还是新一轮的疯狂屠杀？真相逐渐浮出水面，但代价却是更多的鲜血与生命。在惊悚与悬疑的氛围中，幸存者们必须揭开凶手的真实动机，否则所有人都将成为这场杀戮的牺牲品。