《上帝也疯狂2》延续了前作的幽默风格，讲述了发生在非洲卡拉哈里沙漠的一系列阴差阳错的冒险故事。生活在原始部落的卡拉哈里人奇哥原本过着与世无争的生活，某天他的两个孩子奇沙与奇尔被卡车上的露水吸引，意外爬上了偷猎者的车辆，结果被毫不知情的偷猎者带往远方。发现孩子失踪后，奇哥毅然踏上了穿越沙漠寻找孩子的艰难旅程。 　　与此同时，美国法学博士安泰勒应一位飞行员邀请乘坐小型飞机出行，却因恶劣天气迫降在茫茫沙漠中，与同行的动物学家马歇尔被困荒野。习惯了城市生活的安泰勒在野外显得手忙脚乱，她笨拙的求生方式与马歇尔的沉着冷静形成鲜明对比，为这场意外之旅增添了无数笑料。两人不得不在荒无人烟的沙漠中寻找生机，等待救援。 　　另一边，两名敌对阵营的士兵——古巴战士与非洲士兵也在沙漠中狭路相逢。他们为各自的阵营而战，却因一把枪的争夺而陷入滑稽的拉锯战，时而你当俘虏，时而我做囚徒，在荒凉的沙漠中上演了一出令人捧腹的追逐戏码。 　　奇哥在寻找孩子的过程中，与这些来自现代社会的"怪人"不期而遇。原始智慧与现代文明的碰撞，不同身份背景的人们在沙漠这个特殊舞台上交织出一连串妙趣横生的故事。最终，在经历种种啼笑皆非的遭遇后，奇哥成功找回孩子，而其他角色也各自找到了属于自己的出路。影片通过轻松幽默的方式，展现了人性中最质朴的温情与善良。