《魔法禁书目录Ⅱ》延续了前作的故事线，以学园都市为舞台，讲述了高中生上条当麻与神秘少女茵蒂克丝再度卷入科学与魔法交织的纷争。本季开篇便迎来罗马正教与英国清教的激烈冲突，茵蒂克丝因体内十万三千本魔道书的秘密成为多方势力争夺的目标。上条为保护她，不得不直面罗马正教精锐部队「神之右席」的袭击，其右手的「幻想杀手」能力也面临更严峻的考验。 　　与此同时，学园都市暗流涌动，一方通行、御坂美琴等能力者被卷入新的阴谋。随着「天使坠落」事件的爆发，全球范围内出现大规模身份置换现象，上条当麻与魔法师土御门元春联手追查真相，最终发现幕后黑手竟是自己的父亲上条刀夜。本季还深入刻画了魔法侧与科学侧的矛盾，通过「法之书事件」和「大霸星祭篇」展现多方势力的博弈，而茵蒂克丝的身世之谜也逐渐浮出水面。 　　动画在延续原作热血战斗与幽默日常的同时，进一步拓展世界观，引入「圣人」神裂火织、「魔神」欧提努斯等新角色。最终篇章「C文书事件」中，上条当麻为粉碎罗马正教的阴谋，在威尼斯与「神之右席」左方之地展开死斗，其「拯救所有人」的信念再度推动剧情迈向高潮，为后续第三季埋下伏笔。